Крупнейший мультимерный гликопротеин крови - фактор фон Виллебранда (VWF) - обычно циркулирует в кровотоке в виде мультимеров, длинных периодических цепочек, представляющих четвертичную структуру этого крупного многодоменного белка. Элементарные субъединицы мельтимера - димеры - представляют собой линейную последовательность глобулярных участков (доменов), соединенных относительно короткими неупорядоченными пептидными линкерами. Недавно было обнаружено, что нековалентные притягивающие взаимодействия между глобулярными доменами VWF определяют размер и механические свойства димера, а следовательно, должны влиять и на динамику целого мультимера в кровотоке. В то время как экспериментальные наблюдения за формой и размером движущегося в потоке жидкости белка затруднительны, на помощь приходит компьютерное моделирование.
С помощью компьютерной модели в настоящей работе изучено влияние взаимодействий между глобулярными доменами VWF на конформацию линейных мультимеров этого белка, из размер, а также механические свойства и гемостатические функции в различных гидродинамических условиях. Моделирование показало, что этот многодоменный белок способен к образованию четвертичной структуры по принципу застежки-«молнии». Благодаря эффективному притяжению между шестью парами С-концевых доменов в составе димерной субъединицы VWF, белок принимает компактную конформацию. Такая «застежка» способствует сближению другой пары доменов (D4), взаимодействие между которыми делает этот белок наиболее устойчивым к удлинению в потоке крови, следовательно, менее тромбогенным. Отметим, что это первая из известных вычислительных моделей белка VWF, разрешающих его структуру на суб-димерном масштабе и одновременно с этим позволяющих смоделировать динамику целого мультимера в гидродинамическом потоке.
Предполагается, что в будущем подобные модели позволят предсказать, какие мутации этого белка окажутся наиболее существенными для его гемостатических функций.
Оригинальная статья:
A.V. Belyaev. Intradimer forces and their implication for conformations of von Willebrand factor multimers. // Biophysical Journal, 120(5), 899-911 (2021) [URL] [DOI]