На первой стадии гемостатических и тромботических процессов в артериях и микрососудах тромбоциты прикрепляются к поврежденной поверхности с помощью белка плазмы крови - фактора фон Виллебранда (VWF). Эта начальная агрегация тромбоцитов обеспечивает основу для дальнейшего роста тромба, биохимических реакций свертывания плазмы крови и остановки кровотечения. VWF является одним из самых длинных белков плазмы крови (может достигать >5 мкм в длину). Он состоит из субъединиц димеров (500 кДа каждая), соединенных последовательно и образующих линейную цепь – мультимер. От размеров этой мультимерной цепи во многом зависят его механические свойства и физико-химические свойства, которые и определяют биологическую роль этого белка.
Количественное понимание того, как изменения конформации белка и его механическая активация зависят от параметров полимерной цепочки (контурной длины, сил взаимодействия между звеньями, гидродинамического радиуса отдельной димерной субъединицы и т.д.), оказывается крайне важным при построении биофизической картины тромбоцитарного гемостаза. В данной работе использована трехмерная крупно-зернистая компьютерная модель мультимеров белка VWF в сдвиговом гидродинамическом потоке вязкой жидкости. Было показано, что важнейшим параметром является контурная длина мультимера: чем больше димеров в составе макромолекулы, тем при меньших сдвиговых напряжениях активируется адгезия VWF к тромбоцитам. Также показано, что для активации прикрепленного к стенке белка требуется значительно меньшее напряжение сдвига (меньшая скорость потока крови), чем для свободного. Следовательно, прикрепление к стенке способствует механо-химической активации VWF и агрегации тромбоцитов. Таким образом, один из способов контроля за формированием микро-тромбов – уменьшение числа мультимеров VWF, прикрепленных к поврежденному эндотелию кровеносного сосуда. Также модель показывает, что короткие мультимеры практически не активируются, значит, не способны прикрепить тромбоциты – эти результаты иллюстрируют причины болезни Виллебранда типа 2А, при котором в крови циркулируют только низкомолекулярные мультимеры VWF.
Оригинальная статья:
Yulia K. Kushchenko, Aleksey V. Belyaev. Effects of hydrophobicity, tethering and size on flow-induced activation of von Willebrand factor multimers. // Journal of Theoretical Biology. (2020) v. 485, 110050. [URL][DOI]